Źródło: Pixabay

Leki przeciwdepresyjne – superplacebo?

Farmakologiczne leczenie depresji jest skuteczne. To nie ulega wątpliwości, a celem tego artykułu nie jest podważanie tego niezaprzeczalnego faktu. Znacznie bardziej niejednoznaczna jest ocena etyczności stosowania leków w terapii depresji i to właśnie do tego chciałbym się odnieść. Problem jest niezwykle ciekawy, ale i skomplikowany – na tyle, że nawet etycy nie są w stanie odpowiedzieć na pytanie, czy stosowanie środków farmakologicznych w leczeniu depresji zasługuje na uznanie czy krytykę.
Skoro nawet specjaliści etyki lekarskiej czują się w tym zakresie splątani, nie możecie oczekiwać, że to akurat ja rozwieje Wasze wątpliwości. Pozostawię Was dlatego z pytaniami, na które każdy sam powinien sobie odpowiedzieć, a odpowiedź jest tym trudniejsza, im bardziej człowiek zagłębia się w tę materię.
Zacznijmy więc od początku.

Jak leczy się depresję?

Depresja jest poważnym zaburzeniem psychicznym, które wymaga pomocy. Rodzaj pomocy zależny jest od nasilenia choroby, które ocenia się według dość prostego schematu, oceniając występowanie poniższych objawów:

  • Typowe objawy pacjenta cierpiącego na depresję:
    • depresyjny, przytłumiony nastrój
    • utrata zainteresowania i brak uczucia radości
    • brak energii w połączniu z szybkim męczeniem się, ograniczenie aktywności
  • Dodatkowe objawy depresji:
    • obniżenie koncentracji i problem z utrzymaniem uwagi
    • brak wiary w siebie i swoje możliwości
    • poczucie winy i bezwartościowości
    • negatywna i pesymistyczna ocena przyszłości
    • myśli samobójcze, samookaleczanie się, próby samobójcze
    • zaburzenia snu
    • brak apetytu

O lekkim epizodzie depresyjnym mówimy, kiedy u pacjenta występują dwa typowe i dwa dodatkowe objawy.
Epizod depresyjny o średnim nasileniu cechuje się występowaniem dwóch typowych i trzech do czterech objawów dodatkowych.
Jeśli u pacjenta cierpiącego na depresję, występują wszystkie trzy typowe i minimum cztery dodatkowe objawy, to epizod ma charakter ciężki.   

Niezależnie od nasilenia depresji, terapią pierwszego wyboru zawsze powinna być psychoterapia. Leczenie farmakologiczne zalecane jest bezwzględnie tylko w przypadku ciężkiej depresji, a w przypadku depresji o średnim nasileniu należy dokonać oceny „zysków i strat”. Lekka depresja nie wymaga leczenia farmakologicznego, a bilans zysków i strat przesuwa się w takim wypadku w kierunku strat.
Niestety statystki „przepisywanych” antydepresantów wskazują jasno, że leki przeciwdepresyjne są ordynowane zdecydowanie częściej niż być powinny i z całą pewnością stosuje się je nie tylko w leczeniu ciężkich i średnio-ciężkich epizodów depresyjnych.


Jak duży jest problem?

Bardzo duży. Na 2686 milionów przepisanych w 2015 roku w Niemczech dawek dziennych na środki oddziałujące na centralny układ nerwowy, 1586 milionów (60%) należało do grupy leków przeciwdepresyjnych 1)Prof. em. Dr. med. Ulrich Schwabe Dr. rer. soc. Dieter Paffrath
Arzneiverordnungs-Report 2015
Aufl. 2015. Springer-Verlag GmbH ISBN 978-3-662-47186-9
.
To w Niemczech… można by mieć nadzieję, że w Polsce sytuacja wygląda lepiej. Nadzieja matką głupich, bowiem okazuje się, że Niemcy (na drugim miejscu po Grecji) przyjmują najmniej antydepresantów w Unii Europejskiej (co widać na załączonej grafice). Według The British Journal of Psychiatry w 2010 roku około 2,5% Niemców i około 5% Polaków przyjmowało antydepresanty w ciągu ostatnich 12 miesięcy 2)Lewer D, O’Reilly C, Mojtabai R, Evans-Lacko S.
Antidepressant use in 27 European countries: associations with sociodemographic, cultural and economic factors.
Br J Psychiatry. 2015 Sep;207(3):221-6. doi: 10.1192/bjp.bp.114.156786. Epub 2015 Jul 9.
.

Sprzedaż antydepresantów rośnie nieustannie od 1990 roku, a szczególnie intensywny wzrost można zaobserwować od roku 2000. Nie trzeba być geniuszem, żeby dojść do wniosku, że coś tu nie gra: lek, który leczy powinien teoretycznie doprowadzić do pewnego stanu równowagi, a sprzedaż powinna osiągnąć mniej więcej stały poziom. Reguła ta nie dotyczy najwyraźniej leków przeciwdepresyjnych.

W czym leży problem?

Problemem jest zupełny brak wiedzy o rzeczywistej patogenezie depresji. Dawno temu, zaobserwowano, że pewne manipulacje neuroprzekaźnikami w centralnym układzie nerwowym poprawiają stan psychiczny pacjentów. Miało to również teoretyczne podstawy, wiedziano bowiem, że dopamina i serotonina potrafią „rozjaśniać nastrój” i wprowadzać w stany euforyczne. Podobnie jak wiedziano, że noradrenalina poprawia koncentrację i „daje kopa”. Ostatecznie wiedziano również jak działają narkotyki ingerujące w ten wrażliwy system neuroprzekaźników (kokaina, amfetamina, LSD)… a działają zdecydowanie odwrotnie, niż wprowadzając w stany depresyjne.
Odpowiedź zdawała się być blisko – stworzyć „narkotyki” bez ich typowych skutków ubocznych. Udało się to tylko częściowo i antydepresanty są w stanie zwiększyć ilość uwalnianych w presynapsie neuroprzekaźników, zahamować ich wchłanianie po uwolnieniu, czy oszukać receptory mówiące neuronom „przestańcie uwalniać serotoninę/dopaminę”.
Niestety uzyskanie „pozytywnych” działań narkotycznych, okazało się znacznie łatwiejsze niż pozbycie się działań niepożądanych.
Leki przeciwdepresyjne są mało selektywne i oddziałują z różnymi receptorami w centralnym układzie nerwowym, ale również poza nim (receptorami serotoniny, dopaminy, noradrenaliny, histaminy). Mówiąc prościej leki przeciwdepresyjne dają całą masę działań niepożądanych.

Jakby tego było mało…

Z czasem okazało się, że niektóre leki przeciwdepresyjne nie mają prawa działać, a jednak działają. Tak jest np. w przypadku najczęściej stosowanych w leczeniu depresji leków tj. selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny: wprawdzie hamują one wychwyt zwrotny serotoniny, ale jednocześnie aktywują receptory mówiące neuronom „stop, uwolniliście za dużo serotoniny”. Wprawdzie przez dopasowanie się receptorów na nową sytuację, ostatecznie działanie serotoniny jest wzmocnione, jednak wymaga to czasu, a efekt terapeutyczny obserwowany jest wcześniej niż jest to teoretycznie możliwe.
Podobnie jest w przypadku tetracyklicznych antydepresantów, które wprawdzie zwiększają stężenie serotoniny w szczelinie międzysynaptycznej, ale jednocześnie blokują receptory serotoniny – serotoniny jest więcej, ale teoretycznie nie może ona zadziałać, bo jej receptory są zablokowane.
Ostatecznie, nie wchodząc w dalsze szczegóły, działanie leków przeciwdepresyjnych jest działaniem postulowanym, ale niekoniecznie zrozumianym i o raczej niepewnych podstawach teoretycznych.

Dlaczego antydepresanty mimo wszystko działają?

Może opakowania antydepresantów powinny wyglądać właśnie tak?

Placebo? Prawdopodobnie tak. Prawdopodobnie bardzo skuteczne placebo, tym skuteczniejsze, im mocniej pacjent odczuje skutki uboczne. Typowe dla antydepresantów skutki uboczne to:

  • biegunka, zatwardzenie, mdłości
  • bóle i zawroty głowy
  • bezsenność
  • zaburzenia widzenia
  • suchość w ustach
  • drżenie rąk
  • problemy z oddawaniem moczu
  • i wiele innych

Skoro lek daje taką szeroką gamę działań niepożądanych, to oczekiwania co do jego skuteczności są do nich proporcjonalne. W odniesieniu do efektu placebo nasilanego działaniami niepożądanymi przyjęło się nawet określnie „superplacebo”. Leki przeciwdepresyjne, to dość szeroka grupa substancji, a ich wspólnym mianownikiem jest wyłącznie pokaźna ilość działań niepożądanych.


Irving Kirsch – przełom w podejściu do depresji?

Zanim przejdę do omówienia wyników badań Kirscha trzeba wiedzieć o nim jedno: nie było jego celem badanie, lub sprawdzanie skuteczności leków antydepresyjnych. Początkowo Kirsch zajmował się wyłącznie efektem placebo, a depresję uznał za zaburzenie mogące dostarczać interesujących danych. Tak też było, a publikacje Kirscha i jego współpracowników mocno wstrząsnęły światem medyczynym.  

W 1998 Irvin Kirsch (syn żydowskich imigrantów z Polski i Rosji) wicedyrektor programu badawczego nad efektem placebo Harvard Medical School opublikował metaanalizę badań, która wykazała, że za efekt kliniczny leków przeciwdepresyjnych w 75% może odpowiadać efekt placebo3)Kirsch, Irving & Sapirstein, Guy. (1998).
Listening to Prozac but Hearing Placebo: A Meta-Analysis of Antidepressant Medication.
Prevention and Treatment. 1. 10.1037/1522-3736.1.1.12a.
. Nie trzeba chyba mówić, z jak wielką krytyką spotkały się wyniki badań Kirscha. Krytycy mówili, że dane nie mogą być prawidłowe lub, że uwzględnione w metaanalizie badania nie były reprezentatywne. Psychiatrzy również nie spojrzeli na wyniki badań Kirscha przychylnym okiem. Ciężko się im dziwić, jako praktycy mający naoczne dowody na działanie leków przeciwdepresyjnych ciężko było im uwierzyć, że efekt placebo, szacowany na ogół na jakieś 30% efektu klinicznego osiąga wartości ponad dwukrotnie wyższe.
Odpowiedź Kirscha mogła być tylko jedna – powtórzenie metaanalizy ujmując inny zestaw badań.
Kirsch poprosił FDA o wydanie wszystkich badań nad antydepresantami, które otrzymała FDA w ramach procesu dopuszczania leków do obrotu, a więc również badań, które nigdy nie zostały opublikowane. Warto zauważyć, że ponad połowa z badań nad antydepresantami nie została nigdy opublikowana, a ich wyniki znała tylko FDA i firmy farmaceutyczne, które je prowadziły. Prawie wszystkie nieopublikowane badania nie ukazywały żadnej różnicy w wynikach grupy kontrolnej i badawczej.
Z kolejnej metaanalizy Kirscha, w oparciu o dane pobrane z zasobów FDA wynika, że tylko 43% wszystkich badań wykazuje statystycznie istotne różnice pomiędzy grupą placebo a grupą badawczą. 57% badań nie wykazało żadnej różnicy. „Powtórzona” metaanaliza wykazuje jeszcze bardziej szokujące wyniki: 82% działania antydepresantów może być przypisane efektowi Placebo 4)Kirsch I., Moore T. J., Scoboria A., & Nicholls S. S. (2002).
The emperor’s new drugs: An analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration.
Prevention and Treatment, 5, 23 doi: 10.1037/1522-3736.5.1.523a
5)Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT.
Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration.
PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45. doi: 10.1371/journal.pmed.0050045.
.

Badania FDA miały istotną zaletę: w ocenie efektów terapeutycznych wszystkie opierały się na jednej skali (tzw. skali Hamiltona). Spośród tych 43% badań wykazujących przewagę antydepresantów nad placebo średnia różnica na skali Hamiltona wynosiła mniej niż 2 punkty (na 53).
Różnica dwóch punktów jest statystycznie istotna, ale, ale …. dopiero różnica trzech punktów jest uznawana za kryterium skuteczności terapii przeciwdepresyjnej.  Jeżeli zatem uwzględni się całość przeprowadzonych badań, które posiada FDA, i przyjmie się nie statystycznie istotną, a klinicznie istotną różnice na skali Hamiltona okazuje się, że nie ma żadnej istotnej różnicy pomiędzy terapią antydepresantami, a efektem placebo i to niezależnie od stopnia nasilenia zaburzenia.
Co ciekawe wśród nieopublikowanych badań FDA znajdują się też badania trójramienne: poza badaniami z grupą placebo i grupą badawczą istnieją badania z trzecią grupą – przyjmującą lek, który przynajmniej teoretycznie nie powinien leczyć depresji. Jedno z takich badań porównuje skuteczność antydepresantów z tyroksyną (hormonem tarczycy) i nie wykazuje istotnych różnic w efektach terapeutycznych.  

Podobne metaanalizy przeprowadzili również inni badacze, a nawet FDA i pomimo różnych sposobów analizy danych wyniki były spójne z obserwacjami Kirscha: wyniki niezmiennie wskazywały na klinicznie nieistotną różnicę pomiędzy placebo, a antydepresantami.

Thomas P. Laughren, dyrektor działu produktów psychiatrycznych FDA powiedział: „Wydaje mi się, że wszyscy zgadzamy się co do tego, że w krótszych badaniach różnice pomiędzy działaniem Placebo i antydepresantów są raczej małe”. To bardzo odważna wypowiedź jak na przedstawiciela FDA i zdaje się podmurowywać tezę o bardzo słabej ewidencji skuteczności antydepresantów. Laughren ograniczył się jednak do oceny badań krótkofalowych, sugerując niejako, że w przypadku badań długofalowych obserwowana różnica w efektach jest istotna.  

National Institute for Health and Care Excellence (Wielka Brytania) zauważa natomiast, że w zakresie różnic pomiędzy efektami terapii farmakologicznej, a efektem placebo nie ma istotnych różnic niezależnie od czasu trwania badań, co zdaje się być spójnym z obserwacjami Kirscha.

Badania Kirscha wraz z metaanalizami przeprowadzonymi przez innych badaczy w dalszym ciągu są intensywnie dyskutowane, ale sądząc po dość istotnych zmianach w podejściu do terapii depresji zostały one zaakceptowane.
Nie przełożyło się to natomiast na praktykę lekarską w stopniu w jakim można by się tego spodziewać, a ordynowanie leków przeciwdepresyjnych jest definitywnie nadużywane.

W swoim stanowisku z 2017 Niemieckie Stowarzyszenie Psychiatrii Socjalnej 6)Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Soziale Psychiatrie e.V.
(DGSP) vom 5. Oktober 2017
powołuje się na metaanalizy Kirscha mówiąc wprost o identycznym działaniu leków przeciwdepresyjnych i substancji placebo. Pod znakiem zapytania stawiane jest też stosowanie leków przeciwdepresyjnych w ostrej depresji – jak piszą autorzy: „W ujęciu ogólnym wydaje się być wątpliwym, podawanie pacjentom cierpiącym w następstwie ostrej depresji leków, które swoje bardzo niespecyficzne działanie rozwijają dopiero po 14 dniach stosowanie, w znacznej części przypadków nie przynoszą żadnej pozytywnej poprawy stanu zdrowia i powodują liczne działania niepożądane”. Czytając dalej Niemieckie Stowarzyszenie Psychiatrii Socjalnej zwraca uwagę, że bardziej zasadne zdaje się być leczenie depresji nie jako “zaburzenia całościowego”, a jej poszczególnych symptomów (np. ziołowe leki nasenne na bezsenność), a podstawą terapii powinna być psychoterapia. Autorzy zauważają, że taki sposób leczenia psychosocjalnego przekłada się na lepsze efekty długofalowe, a farmakoterapia doprowadza do swojego rodzaju bierności pacjenta w procesie terapeutycznym na zasadzie: „przyjmując leki robię już wystarczająco dużo, żeby sobie pomóc”.

Powyższa opinia nie jest jednak oficjalnym zaleceniem terapeutycznym. Oficjalne wytyczne mówią natomiast, że w przypadku depresji lekkiej bądź umiarkowanej należy dokonać bilansu zysku i strat i zastosować leczenie farmakologiczne lub psychoterapię, natomiast w przypadku depresji ciężkiej leczenie farmakologiczne i psychoterapeutyczne. 7)Frank Schneider, Martin Härter, Susanne Schorr
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression
Springer-Verlag, 03.03.2017

Jest to o tyle zaskakujące, że w dalszej części dokumentu zwraca się uwagę na to, że w przypadku lekkiej depresji nie udało się wykazać statystycznej różnicy pomiędzy psychoterapią, a terapią farmakologiczną.
We wspomnianych oficjalnych wytycznych terapeutycznych podane są również współczynniki odpowiedzi na terapie: autorzy podają, że na terapię farmakologiczną odpowiada 50-60% pacjentów, a na terapię placebo 25-35% pacjentów, jednocześnie zaznaczając, że ta druga wartość jest niedoszacowana i odwołując się do badań, w których odpowiedź na placebo określana jest na 45,5%. Te same badania wskazują na poważne problemy metodologiczne, które praktycznie uniemożliwiały osiągnięcie wolnego od błędów podwójnego zaślepienia 8)Stolk P, Ten Berg MJ, Hemels ME, Einarson TR.
Meta-analysis of placebo rates in major depressive disorder trials.
Ann Pharmacother. 2003 Dec;37(12):1891-9.
. Jak ważne jest podwójne zaślepienie w badaniach, w których oceny terapii dokonuje się na podstawie skal oceniających subiektywne poczucie zdrowia/choroby nie trzeba chyba przypominać.


Zaskakująca narracja mediów

Wyniki badań Kirscha odbiły się szerokim echem w mediach. Nagłówki w rodzaju „Antydepresanty nie działają”, „Antydepresanty niewiele skuteczniejsze niż placebo” czy „Placebo tak samo skuteczne jak antydepresanty” zawładnęły serwisami internetowymi o tematyce medycznej i naukowej.
W 2018 opublikowano w Lancecie największą metaanalizę badań dotyczącą leków przeciwdepresyjnych obejmującą 21 różnych leków i 522 opublikowane i nieopublikowane badania. Tzw. metaanaliza Cipriani została uznana za największą metaanalizę w historii psychiatrii 9)Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JPA, Geddes JR.
Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis.
Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. Epub 2018 Feb 21. Review.
. Świat naukowy ponownie zatrząsł się w posadach. Tym razem medialne nagłówki brzmiały jednak inaczej: „Antydepresanty jednak działają”, „Ostatecznie potwierdzono: Antydepresanty lepsze niż placebo” czy „Historia antydepresantów: Tak, nie, znowu tak”.
Najciekawsze w tym wszystkim jest to, że Kirsch nie twierdził, że leki przeciwdepresyjne nie działają. Mówił wprost o statystycznej przewadze antydepresantów w badaniach, ale jednocześnie o braku przewagi antydepresantów nad placebo w ujęciu klinicznym.
Standaryzowana średnia różnic (SMD, standarized mean difference) w badaniach Kirscha wynosiła 0,32 co oznacza mały efekt leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo. SMD w badaniach Cipriani to natomiast 0,30 czyli efekt jeszcze słabszy niż zaobserwował Kirsch (o jakimkolwiek statystycznie istotnym efekcie mów się kiedy SMD wynosi co najmniej 0,2).
Jak widać różnica pomiędzy wynikami metaanalizy Kirscha i Cipriani jest w zasadzie żadna, a mimo to w mediach zostały one przedstawione zupełnie inaczej. Dlaczego? Dlatego, że autorzy inaczej skomentowali swoje badania: Kirsch konkludował, że antydepresanty nie są klinicznie skuteczne, natomiast Cipriani, że antydepresanty są statystycznie istotnie lepsze od placebo. Metaanaliza Cipriani, największa i najdokładniejsza metaanaliza badań nad antydepresantami nie wnosi do dyskusji zupełnie nic nowego, a wręcz potwierdza obserwacje Kirscha, chociaż zarówno przez media, jak i przez psychiatrów interpretowana jest zupełnie inaczej.

Pytania…

Obok badań Kirscha nie można przejść obojętnie. Kirsch poza bardzo ciekawą problematyką efektu placebo w leczeniu zaburzeń depresyjnych zwraca uwagę na jeszcze jedną istotną sprawę: FDA w celu dopuszczenia leku wymaga dwóch badań klinicznych potwierdzających przewagę badanego leku nad placebo. Jednocześnie na dopuszczenie leku nie ma wpływu ilość badań, która nie wykazała przewagi leku nad placebo.
Trzeba zaznaczyć, że metaanalizy Kirscha ujęły opublikowane i nieopublikowane badania, w których posiadaniu jest FDA.  
Badania, na podstawie których FDA dopuszczała leki przeciwdepresyjne do obrotu musiały po pierwsze wykazywać przewagę leków przeciwdepresyjnych nad placebo, a po drugie musiały zostać opublikowane. Metaanalizy przeprowadzone na opublikowanych badaniach niezmiennie wykazywały będą istotne statystycznie różnice pomiędzy grupami kontrolną i placebo.
Nowsze badania wskazują, że odpowiedź na terapię placebo jest znacznie wyższa niż przypuszczano, a co więcej rośnie wraz z czasem trwania badania, podczas gdy odpowiedź na antydepresanty utrzymuje się na poziomie stałym niezależnie od czasu trwania badania.

Pytania, które się nasuwają to przede wszystkim: Czy efekt superplacebo rzeczywiście istnieje i jak silny jest? Na ile etyczne jest stosowanie leków o silnych działaniach niepożądanych w leczeniu depresji, czyli choroby, której molekularne mechanizmy są nam zupełnie nieznane? Czy jeżeli efekt terapeutyczny antydepresantów rzeczywiście byłby wyłącznie efektem placebo, to czy wyłącznie z tego powodu należałoby zrezygnować z ich stosowania, pomimo iż terapia jest skuteczna? Czy nie mamy już wystarczająco silnych dowodów, żeby zaakceptować fakt, że placebo, tak jak inne leki wpływa na procesy fizjologiczne i jego zastosowanie nie jest w związku z tym mniej etyczne niż stosowanie klasycznych leków? Może to, że mechanizm działania placebo nie jest nam znany, nie jest wystarczające do skreślania go jako leku na określone choroby/zaburzenia? Jak w odniesieniu do terapii depresji należałoby ocenić inne lekki, które stosujemy nie znając mechanizmu ich działania? Czy stosowanie leków placebo jest nieetyczne, w momencie, w którym Evidence Based Medicine jasno wskazuje na ich skuteczność? Jak jest różnica pomiędzy paracetamolem, a lekiem placebo w leczeniu depresji, kiedy w obydwu przypadkach, poprzez nieznane mechanizmy osiągany jest cel terapeutyczny?

To tylko kilka pytań, które można sobie zadać. Nie zapominajcie, że cały problem, o którym donosi Kirsch i inni, nie dowodzi braku skuteczności antydepresantów. Chodzi wyłącznie o rzeczywisty mechanizm ich działania, co w dalszym rozważaniu przekłada się na całą masę problemów natury czysto etycznej.
Na chwilę obecną można jedynie powiedzieć, że z dużą dozą prawdopodobieństwa antydepresanty działają na zasadzie placebo, ale działają i efekty kliniczne są dla chorych i lekarzy praktyków widoczne.  

Przypisy   [ + ]

1. Prof. em. Dr. med. Ulrich Schwabe Dr. rer. soc. Dieter Paffrath
Arzneiverordnungs-Report 2015
Aufl. 2015. Springer-Verlag GmbH ISBN 978-3-662-47186-9
2. Lewer D, O’Reilly C, Mojtabai R, Evans-Lacko S.
Antidepressant use in 27 European countries: associations with sociodemographic, cultural and economic factors.
Br J Psychiatry. 2015 Sep;207(3):221-6. doi: 10.1192/bjp.bp.114.156786. Epub 2015 Jul 9.
3. Kirsch, Irving & Sapirstein, Guy. (1998).
Listening to Prozac but Hearing Placebo: A Meta-Analysis of Antidepressant Medication.
Prevention and Treatment. 1. 10.1037/1522-3736.1.1.12a.
4. Kirsch I., Moore T. J., Scoboria A., & Nicholls S. S. (2002).
The emperor’s new drugs: An analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration.
Prevention and Treatment, 5, 23 doi: 10.1037/1522-3736.5.1.523a
5. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT.
Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration.
PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45. doi: 10.1371/journal.pmed.0050045.
6. Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Soziale Psychiatrie e.V.
(DGSP) vom 5. Oktober 2017
7. Frank Schneider, Martin Härter, Susanne Schorr
S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression
Springer-Verlag, 03.03.2017
8. Stolk P, Ten Berg MJ, Hemels ME, Einarson TR.
Meta-analysis of placebo rates in major depressive disorder trials.
Ann Pharmacother. 2003 Dec;37(12):1891-9.
9. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JPA, Geddes JR.
Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis.
Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1357-1366. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. Epub 2018 Feb 21. Review.

Dodaj komentarz

avatar
  Subscribe  
Powiadom o