Witamina K - niedobór

Źródło: Pxhere

Wszystko o witaminie K cz. III

Jak każda witamina, tak i witamina K jest dla nas bardzo ważna i należy zadbać o to, aby jej odpowiednie ilości znalazły się w naszej diecie.
Z części pierwszej znamy już budowę oraz działanie witaminy K na poziomie komórkowym i wiemy, że wszystkie formy witaminy K, pomimo różnic w budowie, mają jednakową funkcję. 
W części drugiej omówiłem transport witaminy K do tkanek docelowych oraz jej główne źródła w naszej diecie, którymi są przede wszystkim warzywa zielone (K1) i fermentowane produkty mleczne (K2). 
W ostatnim, trzecim wpisie o witaminie K skupię się na jej niedoborach i ich symptomach oraz na jej potencjalnym zastosowaniu terapeutycznym. Postaram się również rozwiać kilka mitów, które narosły wokół witaminy K. 

Niedobory witaminy K

Niedobory dietetyczne witaminy K u osób zdrowych praktycznie nie występują. Według Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) ilość przyjmowanej przez europejczyków witaminy K waha się w zakresie 81-157 μg/dzień1)Turck D et al.
Scientific Opinion on the dietary reference values for vitamin K. 
EFSA Journal 2017;15(5):4780, 78 pp. 
, co oznacza, że we wszystkich 7 badanych krajach, średnio spożywa się więcej witaminy K niż wynosi RDA.
Polskie badania wskazują na inny problem dietetyczny: niedobory witamin z grupy B. 
Badania dały jednak bardzo różne wyniki. Podczas gdy pierwsze wskazywały na poziomy witamin A, C, E, B12 w zakresie 126-310% RDA i niedobory B1, B2, B6, B92)Waśkiewicz A, Sygnowska E. 
Vitamins and minerals intake from diet and supplements among subjects with a history of cardiovascular events in Polish population. 
Rocz Panstw Zakl Hig. 2009;60(3) 275-278. PMID: 20063699.
drugie zaobserwowały znacznie obniżone poziomy witamin C, E, B9, B12. 3)J Dzieniszewski, M Jarosz, B Szczygieł, J Długosz, K Marlicz,  K Linke, A Lachowicz, M Ryżko-Skiba, M Orzeszko
Nutritional status of patients hospitalised in Poland
European Journal of Clinical Nutrition, Volume 59, pages552–560 (2005)
 
Trzeba zwrócić uwagę na to, iż wspomniane deficyty zaobserwowano u pacjentów chorych, podczas leczenia szpitalnego, zatem nie można z nich wyciągnąć wniosków dotyczących niedoborów witaminowych u osób zdrowych. 
Z całą pewnością większą uwagę powinniśmy natomiast przykładać zbilansowaniu diety pod kątem witamin z grupy B, niż pod kątem witaminy K, której niedobory po pierwsze są niezwykle rzadkie, po drugie zdecydowanie mniej groźne.

Przyczyny niedoborów witaminy K

Jeśli nie masz problemów zdrowotnych, to najprawdopodobniej nie masz też niedoboru witaminy K i pieniądze na suplementy możesz spokojnie przeznaczyć na coś innego. 
Może być jednak tak, że należysz do grupy osób, które powinny zwracać szczególną uwagę na dostarczanie większych ilości witaminy K w diecie, a może nawet wspomagać się suplementami (warto zapytać lekarza). Kto należy do takiej grupy? Wszystkie osoby cierpiące na choroby skutkujące zaburzonym trawieniem i wchłanianiem tłuszczów. Trawienie i wchłanianie tłuszczów może być zaburzone m.in. u osób:

  • z enetropatiami (np. celiakia, enteropatia z utratą białek czy enteropatia popromienna)
  • po resekcji jelita cienkiego (zespół krótkiego jelita)
  • z zespołem jelita drażliwego
  • z chorobami trzustki (przewlekłe zapalenie, nowotwory etc.)
  • z chorobami wątroby (stłuszczenie, zwłóknienie, zapalenie, nowotwory etc.) 
  • z chorobami pęcherzyka żółciowego (kamica, polipy etc.)
  • chorych na mukowiscydozę 
  • osób przyjmujących  derywaty kumaryny (np. Warfarynę)

Jak widać istnieje cała masa chorób w przebiegu których wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (i nie tylko) może być zaburzone. 
W przypadku jakiejkolwiek choroby układu pokarmowego (w tym gruczołów) warto zapytać lekarza o ewentualną konieczność suplementacji.  

Również w przypadku długotrwałej antybiotykoterapii (głównie ampicyliną, cefalosporynami, tetracyklinami) suplementacja preparatami witaminowymi może być uzasadniona. Powodem nie jest jednak to, że antybiotyki niszczą bakterie produkujące witaminę K (jak już pisałem endogenna witamina K to źródło podrzędne) a asymetryczny wzrost bakterii jelitowych. Nawet po długotrwałej antybiotykoterapii jelito grube nie jest sterylne. Bakterie które powodują problemy jelitowe namnażają się jednak znacznie szybciej niż te “dobre bakterie” (np. laktobakterie, bifidobaktrie). To powoduje, że po przebytej antybiotykoterapii może dochodzić do przejściowych problemów jelitowych i biegunek. W takich warunkach pasaż jelitowy nieco przyspiesza, przez co wchłanianie składników pokarmowych, w tym witamin może być upośledzone. Antybiotyki mogą również interagować z witaminą K, z enzymami korzystającymi z witaminy K lub tymi które ją recyklują.  
Obie sytuacje są krótkotrwałe i przejściowe, dlatego, kiedy wystąpią, powinniśmy zwrócić uwagę na dostarczanie witamin, których nasz organizm nie magazynuje, a nie tych których na ogół ma spory zapas.
Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach są skutecznie magazynowane (np. w komórkach tłuszczowych), podczas gdy witaminy hydrofilowe wypłukują się dość łatwo (w zasadzie z tej grupy tylko B12 jest magazynowana).

Mukowiscydoza jest wywoływana przez mutację kanału chlorkowego CFTR, który znajduje się w znacznych ilościach nie tylko w oskrzelach, lecz również w jelitach czy trzustce. Jednym istotnych symptomów mukowiscydozy są zaburzenia trawienia i wchłaniania co ciągnie za sobą ryzyko niedożywienia i awitaminozy. 

Antagonisty witaminy K, jak Warfaryna, hamują enzym epoksydazę-reduktazę witaminy K, która odpowiedzialna jest za jej recycling (odzyskiwanie zużytej witaminy K). Celem leczenia takimi preparatami jest organicznie zależnej od witaminy K modyfikacji czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X). Efektem jest osłabione krzepnięcie krwi. Warfarynę stosuje się np. po przebytym udarze lub zawale aby zapobiec kolejnym, groźnym zakrzepom. Stosując Warfarynę i inne pochodne kumaryny należy stale monitorować krzepliwość krwi oaz stan naczyń krwionośnych (zwiększone ryzyko powstawania zmian miażdżycowych). 


Objawy

Witamina K jest istotnym czynnikiem w modyfikacji bardzo wielu białek, jednak jej niedobory objawiają się wyłącznie (według dostępnej nam wiedzy) obniżoną krzepliwością krwi. Zanim doszło by do objawów ze strony upośledzonej funkcji innych białek zależnych od witaminy K, prawdopodobnie zmarlibyśmy wcześniej wskutek krwotoków. 
Stosunkowo dobrze znamy funkcje 10 białek zależnych od witaminy K, z czego 7 bierze udział w procesach krzepnięcia krwi a 3 w procesach mineralizacji kości i kalcyfikacji tkanek miękkich. 
Objawy niedoboru witaminy K to:

  • krwotoki nieadekwatne do sytuacji (np. z nosa podczas jego wysmarkiwania, długie i intensywne krwotoki po delikatnym skaleczeniu etc.)
  • krwotoki z otworów ciała
  • krwiaki (często rozległe)
  • krwawienie tkanek i organów (z żołądka, jelita, układu moczowego etc.)

Każde krwawienie które utrzymuje się dłużej niż 8-10 minut wymaga konsultacji lekarskiej. 
Również ponowne krwawienie z ran, które pierwotnie się zaskrzepiły, powinno wzbudzić nasz niepokój (o ile oczywiście nie stoi za nim mechaniczne uszkodzenie “strupa”).

Właściwy poziom witaminy K

Oznaczanie poziomu witaminy K jest procedurą ekstremalnie rzadko stosowaną, która praktycznie nie ma zastosowania we współczesnej diagnostyce. 
Witamina K jest bardzo szybko wchłaniana z krwi do tkanek, w związku z czym jej poziom jest bardzo dynamiczny i nie mówi nic o rzeczywistym stanie wysycenia. 
Normy określane są (w zależności od laboratorium) na 50-900 ng/l. 
Niedobór witaminy K określa się w praktyce diagnostycznej pośrednio. 
Na niedobór witaminy K może wskazywać:

  • izolowane wydłużenie czasu protrombinowego (PTT, norma 20-38 sekund)
  • obniżona aktywność czynników krzepnięcia  II, VII, IX i X (obniżenie aktywności jest proporcjonalne do niedoboru witaminy K)
  • obniżona ilość lub aktywność białka C i białka S (syntezowanych z udziałem witaminy K)

Dwie ostatnie metody stosuje się w diagnostyce niedoborów witaminy K bardzo rzadko, ponieważ na ogół wywiad lekarski, symptomatyka i badanie PTT wystarczają do stwierdzenia niedoboru.  

Jakie choroby mają związek z niedoborem witaminy K

1. Zaburzenia krzepnięcia krwi u dorosłych

Niedobór witaminy K może prowadzić do obniżonej krzepliwości krwi co do złudzenia przypomina hemofilię, ze wszystkimi jej typowymi objawami, czyli charakterystycznymi, już wspomnianymi krwotokami.
W diagnostyce należy rozróżnić niedobór witaminy K od niedoboru czynników krzepnięcia (np. uwarunkowanego genetycznie lub jako następstwo chorób lub uszkodzeń wątroby).
Biorąc pod uwagę historię medycyny leczenie preparatami z witaminą K1 jest metodą stosunkowo młodą, bo i sama witamina K, jak wiecie z części I, jest nam znana od niedawna (pierwsza połowa XX w).
Krwotoki wywołane niedoborem witaminy K leczy się łatwo zastrzykami z witaminą K (Vitacon4)Ulotka leku Vitacon, (K1, Phytomenadionum) ). Na ogół wystarcza jedna ampułka 10mg po czym przechodzi się na witaminę doustną. 
Witaminę K w zastrzykach stosuje się również jako odtrutkę po przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych (głównie pochodnych kumaryny). 
W praktyce do niedoborów witaminy K u dorosłych praktycznie nie dochodzi a Vitacon stosuje się u nich na ogół właśnie jako odtrutkę. 

Wniosek

Witamina K jest skutecznym lekiem w leczeniu krwawień wywołanych jej niedoborem oraz odtrutką w przypadku przedawkowania pochodnych kumaryny.

2. Choroba krwotoczna noworodków 

Zastrzyki z witaminy K stosuje się rutynowo u noworodków. Pamiętacie badania na pisklętach z części I? Również noworodki narażone są na krwotoki związane z niedoborem witaminy K. Przyczyn jest kilka:

  • witamina K ciężko przenika przez łożysko 
  • w mleku matki znajdują się bardzo małe ilości witaminy K
  • jelito grube noworodka jest sterylne a bakterie które produkują witaminę K zasiedlają je dopiero po porodzie
  • wątroba noworodka produkuje bardzo małe ilości czynników krzepnięcia

Choroba krwotoczna noworodków to problem bardzo poważny i częsty. Szacuje się, że 1.700/100.000 (1 na 59) noworodków nie objętych profilaktyką choroby krwotocznej doświadczy krwotoku. Podanie witaminy K po porodzie i dalsza profilaktyka (jeśli wskazana) zmniejsza ryzyko do 1 przypadku na 100.000 5)Phillippi JC, Holley SL, Morad A, Collins MR.
Prevention of Vitamin KDeficiency Bleeding.
J Midwifery Womens Health. 2016 Sep;61(5):632-636. doi:10.1111/jmwh.12470. Epub 2016 Jul 7. PubMed PMID: 27389610.
Szczególne groźne są tzw. późne krwawienia, czyli te w 2-12 tygodniu życia. 60% z nich to krwawienia śródczaszkowe, które w 14% przypadków kończą się śmiercią a w 40% trwałymi uszkodzeniami neurologicznymi 6)Schulte, Rachael et al.
Rise in Late Onset Vitamin K Deficiency Bleeding in Young Infants Because of Omission or Refusal of Prophylaxis at Birth
Pediatric Neurology , Volume 50 , Issue 6 , 564 – 568
.

Jak każde działanie profilaktyczne na noworodkach, tak samo podanie domięśniowego zastrzyku z witaminą K budzi kontrowersje. 
Odpowiedzialne są za nie przede wszystkim doniesienia z 1992 r. o tym, że wysoka dawka witaminy K podawana noworodkom może powodować białaczkę dziecięcą. Związek zwiększonego ryzyka wystąpienia białaczki u dzieci z profilaktyką choroby krwotocznej noworodków wykazały badania na małej grupie (195 dzieci),7)Golding J., Greenwood R., Birmingham K., Mott M.. 
Childhood cancer, intramuscular vitamin K, and pethidine given during labour. 
BMJ 1992; 305 :341
czego nie potwierdziły żadne inne badania na większych grupach dzieci,8)Ekelund H, Finnström O, Gunnarskog J, Källén B, Larsson Y. 
Administration of vitamin K to newborn infants and childhood cancer. 
BMJ 1993; 307 :89
w tym te na grupie 54.795 dzieci.9)K Klebanoff MA, Read JS, Mills JL, Shiono
The risk of childhood cancer after neonatal exposure to vitamin 
PHN Engl J Med, 1993

Według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ESPGHAN):10)Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J, Campoy C, Domellöf M, Fewtrell M, Mis NF, Hojsak I, Hulst J, Indrio F, Lapillonne A, Mlgaard C, Embleton N, van Goudoever J;
Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants: A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition.
ESPGHAN Committee on Nutrition.

  • Wszystkie noworodki po urodzeniu powinny otrzymać witaminę K w dawkach
    • 1 mg domięśniowo bądź
    • 3 x 2 mg doustnie (z pierwszym karmieniem, w 4-6 dniu oraz 4-6 miesiącu) bądź 
    • 2 mg doustnie i 1 mg tygodniowo do ukończenia 3 miesiąca życia
  • U noworodków urodzonych przedwcześnie zaleca się podanie wit. K1 wyłącznie domięśniowo jednorazowo po urodzeniu w dawkach zależnych od masy ciała 
  • Podanie/odmowa podania powinny być udokumentowane 
  • dane z niektórych krajów sugerują, że podanie domięśniowe wykazuje większą skuteczność we wczesnej formie choroby 
  • w formie późnej badania nie sugerują istotnej różnicy pomiędzy podaniem domięśniowym a podaniem doustnym (3 x 2 mg) nie 

Często spotykam się też z pytaniem: Czemu witaminę K podaje się bez wyjątku, wszystkim noworodkom, bez badania jej poziomu? 
Czemu nie bada się poziomu K powinno być jasne, biorąc pod uwagę to, co już napisałem – to badanie nie mówi o niczym, a ryzyko krwawienia jest szczególnie duże bezpośrednio po porodzie (który z powodów czysto “mechanicznych” może wywołać krwawienia), dlatego trzeba działać szybko.  
Pytanie czemu witaminę K podaje się wszystkim noworodkom, nie ma natomiast w ogóle racji bytu – ale obniżenie występowania krwawień z 1700 do 1 na 100.000 powinno być jednak adekwatną odpowiedzią.
Obawy, że podanie witaminy K zadziała zbyt mocno, czyli zanadto wzmoże krzepliwość krwi są również nieuzasadnione. Nasz organizm posiada bowiem pewien mechanizm zabezpieczający przed przyjęciem zbyt dużej dawki witaminy K – działa ona zarówno pro- jak i antykoagulacyjnie. 
Witamina K aktywuje czynniki wspomagające krzepnięcie (II, VII, IX i X) ale jednocześnie białka hamujące krzepnięcie (białka C, S, Z). Summa summarum, przy przyjęciu dużych dawek witaminy K homeostaza układu krzepnięcia jest tylko delikatnie przesunięta w kierunku wzmożonej krzepliwości, co dla noworodka nie stanowi jednak żadnego zagrożenia.

Wniosek

Witamina K podana domięśniowo jest niezwykle skuteczna w profilaktyce leczenia choroby krwotocznej noworodków. 
Rodzic ma prawo do zadecydowania czy po porodzie dziecku ma być podana witamina K domięśniowo czy doustnie, jednak to podanie domięśniowe jest metodą skuteczniejszą (we wczesnej formie choroby) i zalecaną.
Najnowsza rekomendacja nie zaleca już dodatkowej, doustnej suplementacji witaminą K w przypadku karmienia piersią.  


Jakie choroby mogą wykazywać związek z witaminą K?

Poza dwoma opisanymi powyżej schorzeniami postuluje się związek kilku innych chorób z niedoborami witaminy K. Trzeba natomiast zaznaczyć, że jest to związek hipotetyczny i niepotwierdzony. 
Do tej grupy chorób zalicza się łamliwość kości, miażdżycę i cukrzycę. Mechanizmy działania witaminy K na białka biorące udział w mineralizacji kości i kalcyfikacji substancji międzykomórkowej są intensywnie badane, jednak w dalszym ciągu są wielkim znakiem zapytania. 

1. Łamliwość kości 

Substancją łączącą łamliwość kości z witaminą K jest osteokalcyna. Osteokalcyna jest hormonem białkowym, produkowanym przez osteoblasty (komórki budujące kości) i odontoblasty (komórki budujące zęby).
Osteokalcyna jest białkiem które, tak jak czynniki krzepnięcia krwi jest modyfikowane przy użyciu witaminy K. 
Dla wielu osób ten prosty związek jest dowodem pozytywnego wpływu witaminy K na kości. Nic bardziej mylnego. 
Z wielu powodów jest to twierdzenie niezasadne. 
Na początek warto zadać sobie pytanie co powoduje łamliwość kości? Powodują ją zasadniczo dwa zaburzenia struktury kości: 

  • osteoporoza
  • wzmożona mineralizacja 

W przypadku osteoporozy dochodzi do ubytku masy kości. Ich gęstość maleje przez co kości stają się słabsze i łamliwe. 
Wzmożona mineralizacja powoduje obniżenie sprężystości kości. Zdrowe kości można by porównać z twardym plastikiem – są sztywne ale jednocześnie w pewnym stopniu giętkie, sprężyste. Kości nadmiernie zmineralizowane nabierają cech podobnych do szkła – przestają być giętkie, a przy obciążeniu (na co są w końcu nieustannie wystawione) pękają. 
Ani demineralizacja, ani nadmierna mineralizacja nie są zatem stanem optymalnym. 
Badania dowodzą, że osteokalcyna ma działanie zdecydowanie inne niż przypuszczano. Myszy mutanty, które nie produkowały osteokalcyny rodziły się zdrowe, jednak w 6 miesiącu życia obserwowano pewne zaburzenia w budowie kości – były one grubsze i silniej zmineralizowane niż u normalnych gryzoni. 11)Ducy P, Desbois C, Boyce B, Pinero G, Story B, Dunstan C, Smith E, Bonadio J, Goldstein S, Gundberg C, Bradley A, Karsenty G.
Increased bone formation in osteocalcin-deficient mice.
Nature. 1996 Aug 1;382(6590):448-52. PubMed PMID: 8684484

Czy zatem witamina K nie ma wpływu na kości? Nie do końca. Budowa kości rozpoczyna się w tkance łącznej. Osteoblasty w tkance łącznej produkują znaczne ilości osteokalcyny. Zmodyfikowana osteokalcyna wiąże wapń, co inicjuje proces powstawania kości “od zera”12)Neve, A. , Corrado, A. and Cantatore, F. P. (2013),
Osteocalcin: Skeletal and extra‐skeletal effects.
J. Cell.  Physiol., 228: 1149-1153

Witamina K wpływa na budowę poprzez różne mechanizmy. Witamina K:13)VD MyneniE Mezey
Regulation of bone remodeling by vitamin K2
Oral Diseases (2017) 23, 1021–1028

  • wspomaga różnicowanie się komórek szpiku kostnego
  • stymuluje osteoblasty (komórki budujące kości)
  • chroni osteoblasty przed apoptozą (planowaną śmiercią)
  • hamuje proliferację (namnażanie się) osteoklastów (komórek rozkładających kości)
  • nasila apoptozę osteoklastów 

Można by pomyśleć świetnie, witamina K wspomaga komórki budujące kości a hamuje te które je rozkładają. Niestety jest tak banalne to nie jest. Kości są żywym organem, są nieustannie przebudowywane co jest możliwe dzięki współpracy osteoklastów i osteoblastów. Tylko ta synergia i równowaga pomiędzy stałą budową i rozkładem zapewnia prawidłowe zdrowie kości. 

Z punktu widzenia pacjenta, te molekularne mechanizmy nie są być może nazbyt istotne. Dużo ważniejsze jest zapewne to, co mówią badania na ludziach. Niestety i te nie dają odpowiedzi na to czy i jak witamina K wpływa na łamliwość kości i osteoporozę. 
Badania obserwacyjne na Japonkach i Brytyjkach po menopauzie (105 kobiet) wskazują, że niskie spożycie witaminy K2 MK7 w diecie zwiększa ryzyko złamań kości biodrowej.14)Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T et al (2001). 
Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip‐fracture risk. 
Nutrition 17: 315–321.

Inne badania na 85 kobietach nie wykazały związku pomiędzy koncentracją witaminy MK7 w plazmie krwi u kobiet z osteoporozą, bez osteoporozy, kobiet z przebytymi złamaniami i kobiet po menopauzie a ryzykiem złamań kości.15)Horiuchi T, Kazama H, Araki A et al (2004). 
Impaired gamma carboxylation of osteocalcin in elderly women with type II diabetes mellitus: relationship between increase in undercarboxylated osteocalcin levels and low bone mineral density
J Bone Miner Metab 22: 236–240.

Obydwa wspomniane badania obserwacyjne nie pozwalają na wyciągnięcie związku przyczynowo skutkowego, ponieważ badane grupy były małe i nie uwzględniono innych nawyków żywieniowych (np. witaminy D3 czy wapnia).

Badania interwencyjne (witamina K podawana pod kontrolą) wykazały pozytywny wpływ K2 MK4 na utratę masy kości i ryzyko złamań u kobiet przed i po menopauzie. Badanie wykazało efekt ochronny witaminy K dopiero w dawce 45mg/dzień16)Iwamoto J (2014). 
Vitamin K(2) therapy for postmenopausal osteoporosis. 
Nutrients6: 1971–1980.
(czyli w dawkach około 600 razy większych niż polskie RDA) 

Metaanaliza 13 badań z zastosowaniem MK4 45mg/dziennie z 2006 wykazała pozytywny wpływ witaminy K na gęstość kości i ich łamliwość 17)Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, Shearer MJ, Gilbody S, Torgerson DJ.
Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Arch Intern Med. 2006 Jun 26;166(12):1256-61. Review.

Amerykańskie randomizowane, podwójnie zaślepione badania z grupą placebo, na 365 kobietach z zastosowaniem K2 MK4 lub K1 (45mg/dziennie) nie wykazały żadnego efektu.18)Binkley N, Harke J, Krueger D et al (2009). 
Vitamin K treatment reduces undercarboxylated osteocalcin but does not alter bone turnover, density, or geometry in healthy postmenopausal North American women. 
J Bone Miner Res 24: 983–991.

Również badania na 334 Norweskich kobietach po menopauzie z zastosowaniem witaminy K2 MK7 nie potwierdziły hipotezy o pozytywnym wpływie witaminy K2 na łamliwość kości.19)Knapen MH, Drummen NE, Smit E, Vermeer C, Theuwissen E (2013). 
Three‐year low‐dose menaquinone‐7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. 
Osteoporos Int 24: 2499–2507.
 
Ostatecznie metaanaliza kontrolowanych badań obejmujących w sumie 6759 uczestników dała następujące wnioski:20)Huang ZB, Wan SL, Lu YJ, Ning L, Liu C, Fan SW (2015). 
Does vitamin K2 play a role in the prevention and treatment of osteoporosis for postmenopausal women: a meta‐analysis of randomized controlled trials. 
Osteoporos Int 26: 1175–1186.

  • witamina K2 wpływa pozytywnie na gęstość kości i ryzyko złamań u kobiet w wieku postmenopauzalnym z osteoporozą 
  • witamina K2 nie wpływa w żaden sposób na powyższe czynniki u kobiet w wieku postmenopauzalnym bez osteoporozy  

Pomimo tego, iż ilość dostępnych badań wpływu witaminy K na przebieg osteoporozy jest w dalszym ciągu mała, a i ich jakość pozostawia wiele do życzenia, można zakładać, że witamina K2 może znaleźć zastosowanie w leczeniu osteoporozy. 
Jednocześnie trzeba zaznaczyć, że dawki mające terapeutyczny efekt są znacznie wyższe niż RDA. Nie można zatem mówić o skuteczności suplementacji a o skuteczności leczenia ze wszystkimi jego ewentualnymi skutkami ubocznymi, które na dzień dzisiejszy nie zostały przebadane.
We wspomnianych badaniach nie zaobserwowano efektów toksycznych witaminy K2 w dawce 45mg/dziennie. Nie można jednak wykluczyć ich występowania, zwłaszcza w okresie długofalowym, co przebadane nie zostało. 

Wniosek

Wprowadzenie leczenia farmakologicznymi dawkami witaminy K zdaje się być zasadne wyłącznie u kobiet z osteoporozą w wieku postmenopauzalnym.
Jednocześnie skutki uboczne długotrwałego stosowania farmakologicznych dawek witaminy K nie są poznane. Długofalowa ocena przewagi korzyści nad potencjalnymi szkodami jest niemożliwa. 


2. Miażdżyca

Również w patogenezie miażdżycy istotną funkcję pełnią białka zależne od witaminy K. Należą do nich: już wspomniana osteocalcyna, Matrix-Gla-Protein (MGL) oraz Gla-rich-Protein (GRP). 

Osteokalcyna – jak wspomniałem osteokalcyna produkowana jest przez osteoblasty oraz odontoblasty. Zaobserwowano jednak, że również płytki krwi oraz komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych w blaszkach miażdżycowych produkują osteokalcynę. 
Myszy nie produkujące osteokalcyny nie wykazywały wzmożonego zwapnienia naczyń krwionośnych. U zwierząt ze zmianami miażdżycowymi zaobserwowano stosunkowo duże stężenia osteokalcyny. Wzmożona produkcja osteokalcyny nie jest przyczyną zwapnień a raczej odpowiedzią organizmu na istniejące już zmiany.21)Willems BA, Vermeer C, Reutelingsperger CP, Schurgers LJ.
The realm of vitamin K dependent proteins: shifting from coagulation toward calcification.
Mol Nutr Food Res. 2014 Aug; 58(8):1620-35

MGL – to białko które produkują komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych w odpowiedzi na wysokie stężenie wapnia. Myszy w których synteza MGL została zablokowana, umierały po dwóch miesiącach wskutek zwapnienia naczyń krwionośnych22)Luo, G., Ducy, P., McKee, M. D., Pinero, G. J. et al., 
Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix Gla protein. 
Nature 1997, 386, 78–81.

Podobny efekt zaobserwowano, kiedy u myszy genetycznie zmodyfikowano MGL i nie mogło być one “aktywowane” witaminą K. 
MGL prawdopodobnie hamuje inne białko (BMP-2), pod którego wpływem komórki mięśniowe naczyń krwionośnych zaczynają odkładać wapń. Aby BMP-2 mogło być zahamowane przez MGL, to musi być uprzednio zmodyfikowane przy użyciu witaminy K.   

GRP – produkowane jest przez komórki ściany naczyń krwionośnych, przy czym synteza przybiera na sile w momencie pojawienia się zmian miażdżycowych. In vitro, GRP hamuje dojrzewanie osteoblastów (m.in. przez spowalnianie syntezy osteoklastyny)

Mechanizmy działania białek zależnych od witaminy K są niesamowicie skomplikowane (to co opisałem, to de facto tylko elementarna wiedza w tym zakresie). Istnieją teoretyczne podstawy, żeby kontynuować badania w zakresie wpływu witaminy K na odkładanie się substancji mineralnej w ścianach naczyń krwionośnych. 
Istnieje bardzo mało badań poświęconych wpływowi witaminy K na zwapnienie naczyń krwionośnych. 
U zwierząt zaobserwowano, że witamina K2 w dawkach farmakologicznych (1-100g/dziennie) spowalnia rozwój miażdżycy redukując ilość cholesterolu, ilość zoksydowanych tłuszczów i estrów cholesterolowych.23)Kawashima H, Nakajima Y, Matubara Y, et al..
Effects of vitamin K2 (menatetrenone) on atherosclerosisand blood coagulation in hypercholesterolemicrabbits.
Jpn J Pharmacol 1997; 75: 135-43
 
Badania wpływu wafaryny (leku wywołującego zamierzony, funkcjonalny niedobór witminy K) wskazują na istnienie związku pomiędzy niedoborem witaminy K u zwierząt, a nasilonym zwapnianiem naczyń krwionośnych. 24)Poterucha TJ, Goldhaber SZ.
Warfarin and Vascular Calcification.
Am J Med. 2016 Jun
 
Jedno z nielicznych badań na ludziach (grupa 113 kobiet) również potwierdza związek niedoboru witaminy K z przyspieszonym rozwojem miażdżycy. 25)Jie KS, Bots ML, Vermeer C, Witteman JC, Grobbee DE.
Vitamin K intake andosteocalcin levels in women with and without aortic atherosclerosis: apopulation-based study.
Atherosclerosis. 1995 Jul;116(1):117-23. PubMed PMID:7488326.

Po podaniu witamin K1+D3 obserwowano natomiast poprawę elastyczność ścian naczyń krwionośnych26)Braam LA, Hoeks AP, Brouns F, Hamulyák K, Gerichhausen MJ, Vermeer C.
Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow-up study.
Thromb Haemost. 2004 Feb;91(2):373-80.
. Efekt ten nie występował po podaniu samej witaminy D3.

Wniosek

Badania potwierdzają związek pomiędzy niedoborem witaminy K a tempem rozwoju miażdżycy. 
Pacjenci stosujący pochodne kumaryny powinni być pod stałą obserwacją angiologiczną. 
Stosowanie witaminy K w profilaktyce i/lub leczeniu arteriosklerozy wymaga dalszych dokładniejszych badań.  

3. Cukrzyca 

Osteokalcyna jest hormonem endokrynnym, który działa znacznie szerzej niż tylko na kości. Nasz szkielet jest zatem czymś więcej niż tylko rusztowaniem dla mięśni i organów. Sam jest organem który jest w stanie kontrolować nasz metabolizm.
Myszy nieprodukujące osteokalcyny (mutanty) wykazują znacznie większą warstwę tkanki tłuszczowej i obniżoną płodność, niż myszy zdrowe (tzw. dziki typ)27)WeiJ, Karsenty G.
An overview of the metabolic functions of osteocalcin.
Rev Endocr Metab Disord. 2015;16(2):93-8.

Tutaj zaczyna robić się ciekawie. Otóż w 2007 ustalono, że niezmodyfikowana przez witaminę K osteokalcyna (nc-osteoklastyna) reguluje cały metabolizm energetyczny naszego organizmu poprzez wzmaganie wydzielania insuliny w trzustce oraz przez zwiększenie wrażliwości wszystkich komórek insulino-zależnych.28)Lee NK, Sowa H, Hinoi E, Ferron M, Ahn JD,Confavreux C, Dacquin R, Mee PJ, McKee MD, Jung DY, Zhang Z, Kim JK,Mauvais-Jarvis F, Ducy P, Karsenty G
Endocrine regulation of energy metabolism by theskeleton.
Cell. 2007 Aug 10; 130(3):456-69.

Było to odkrycie o tyle niesamowite, że wcześniej zakładano, że białka określane jako „zależne od witaminy K” wcale nie muszą być od niej zależne. Oznacza to, że białka te pełnią różne funkcje w zależności od tego, czy są zmodyfikowane witaminą K czy nie.
Wiedząc, że nasz organizm potrzebuje zarówno białek w formie zmodyfikowanej przez witaminę K, jak i tych samych, lecz niezmodyfikowanych, wiemy również, że przeładowanie organizmu witaminą K, aby maksymalnie nasilić modyfikację białek zależnych od K jest tak naprawdę wyprowadzeniem naszego organizmu ze stanu równowagi.
Właśnie to odkrycie powoduje, że wszystkie terapie dużymi ilościami witaminy K nie są bezpieczne, lub raczej, że nie jesteśmy w stanie przewidzieć ich długofalowych skutków – z wielu powodów: Po pierwsze, nie wiemy czy i jakie funkcje mają pozostałe białka zależne od witaminy K,  kiedy są niezmodyfikowane. Po drugie, chociaż znamy wiele białek zależnych od witaminy K, to bardzo wielu z całą pewnością nie znamy.

Ale wróćmy do cukrzycy.
Myszy nieprodukujące osteokalcyny, a więc nie posiadające ważnego hormonu regulującego metabolizm, nie tylko były „grube” – stopniowo rozwijały nietolerancje glukozy z zanikiem komórek beta trzustki (czyli tych odpowiedzialnych za produkcje insuliny). Można zatem powiedzieć, że zapadały na cukrzycę typu II. Podanie myszom nc-osteokalcyny pobranej od myszy dzikiego typu, powodowało wznowienie produkcji insuliny i podniesienie wrażliwości insulinowej.
Błędnie wiąże się zatem osteokalcynę z cukrzycą typu II. Zwolennicy teorii o „antycukrzycowym” działaniu witaminy K, zakładają, że to osteokalcyna zmodyfikowana witaminą K jest hormonem metabolicznym.
Nie jest to prawdą – modyfikowana osteokalcyna pełni funkcje bezpośrednio w szkielecie, oddziałując na osteoblasty i osteoklasty, podczas gdy nc-osteokalcyna pełni funkcje metaboliczne.29)Lin X, Brennan-SperanzaTC, Levinger I, Yeap BB.
Undercarboxylated Osteocalcin: Experimental and Human Evidence for a Role in Glucose Homeostasis and Muscle Regulation of Insulin Sensitivity. 
Nutrients. 2018;10(7):847. Published 2018 Jun 29. doi:10.3390/nu10070847

Ponieważ witamina K modyfikuję nc-oseteokalcynę do osteokalcyny jej efekt może być w tym zakresie raczej nasilający insulinooporność i obniżający produkcję insuliny w trzustce.
Mimo braku teoretycznych podstaw do twierdzenia, że witamina K może wpływać na wzrost wrażliwości insulinowej i wzmagać syntezę insuliny w trzustce przeprowadzono liczne badania w tym zakresie.
Metaanalizy tych badań stwierdzają ponad wszelką wątpliwość, że witamina K nie wpływa w żaden sposób na insulinooporność.30)Suksomboon N, Poolsup N, Darli KoKo H.
Effect of vitamin K supplementationon insulin sensitivity: a meta-analysis.
Diabetes Metab Syndr Obes. 2017;10:169-177. Published 2017 May 2.doi:10.2147/DMSO.S137571

Wniosek

Już podstawy teoretyczne nakazują uważać, że witamina K, jeżeli w ogóle wpływa na gospodarkę insulinową to jej efekt będzie raczej nasilał insulinooporność i obniżał ilość produkowanej w trzustce insuliny. Badania nie potwierdzają możliwości zastosowania witaminy K w insulinooporności i niedoborach insuliny.  
Odkrycie podwójnej funkcji białek zależnych od witaminy K w zależności od tego, czy są zmodyfikowane czy nie, nakazuje być ostrożnym w stosowaniu dużych dawek witaminy K1 lub K2.

Przypisy   [ + ]

1. Turck D et al.
Scientific Opinion on the dietary reference values for vitamin K. 
EFSA Journal 2017;15(5):4780, 78 pp. 
2. Waśkiewicz A, Sygnowska E. 
Vitamins and minerals intake from diet and supplements among subjects with a history of cardiovascular events in Polish population. 
Rocz Panstw Zakl Hig. 2009;60(3) 275-278. PMID: 20063699.
3. J Dzieniszewski, M Jarosz, B Szczygieł, J Długosz, K Marlicz,  K Linke, A Lachowicz, M Ryżko-Skiba, M Orzeszko
Nutritional status of patients hospitalised in Poland
European Journal of Clinical Nutrition, Volume 59, pages552–560 (2005)
4. Ulotka leku Vitacon, (K1, Phytomenadionum)
5. Phillippi JC, Holley SL, Morad A, Collins MR.
Prevention of Vitamin KDeficiency Bleeding.
J Midwifery Womens Health. 2016 Sep;61(5):632-636. doi:10.1111/jmwh.12470. Epub 2016 Jul 7. PubMed PMID: 27389610.
6. Schulte, Rachael et al.
Rise in Late Onset Vitamin K Deficiency Bleeding in Young Infants Because of Omission or Refusal of Prophylaxis at Birth
Pediatric Neurology , Volume 50 , Issue 6 , 564 – 568
7. Golding J., Greenwood R., Birmingham K., Mott M.. 
Childhood cancer, intramuscular vitamin K, and pethidine given during labour. 
BMJ 1992; 305 :341
8. Ekelund H, Finnström O, Gunnarskog J, Källén B, Larsson Y. 
Administration of vitamin K to newborn infants and childhood cancer. 
BMJ 1993; 307 :89
9. K Klebanoff MA, Read JS, Mills JL, Shiono
The risk of childhood cancer after neonatal exposure to vitamin 
PHN Engl J Med, 1993
10. Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J, Campoy C, Domellöf M, Fewtrell M, Mis NF, Hojsak I, Hulst J, Indrio F, Lapillonne A, Mlgaard C, Embleton N, van Goudoever J;
Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants: A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition.
ESPGHAN Committee on Nutrition.
11. Ducy P, Desbois C, Boyce B, Pinero G, Story B, Dunstan C, Smith E, Bonadio J, Goldstein S, Gundberg C, Bradley A, Karsenty G.
Increased bone formation in osteocalcin-deficient mice.
Nature. 1996 Aug 1;382(6590):448-52. PubMed PMID: 8684484
12. Neve, A. , Corrado, A. and Cantatore, F. P. (2013),
Osteocalcin: Skeletal and extra‐skeletal effects.
J. Cell.  Physiol., 228: 1149-1153
13. VD MyneniE Mezey
Regulation of bone remodeling by vitamin K2
Oral Diseases (2017) 23, 1021–1028
14. Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T et al (2001). 
Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip‐fracture risk. 
Nutrition 17: 315–321.
15. Horiuchi T, Kazama H, Araki A et al (2004). 
Impaired gamma carboxylation of osteocalcin in elderly women with type II diabetes mellitus: relationship between increase in undercarboxylated osteocalcin levels and low bone mineral density
J Bone Miner Metab 22: 236–240.
16. Iwamoto J (2014). 
Vitamin K(2) therapy for postmenopausal osteoporosis. 
Nutrients6: 1971–1980.
17. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, Shearer MJ, Gilbody S, Torgerson DJ.
Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Arch Intern Med. 2006 Jun 26;166(12):1256-61. Review.
18. Binkley N, Harke J, Krueger D et al (2009). 
Vitamin K treatment reduces undercarboxylated osteocalcin but does not alter bone turnover, density, or geometry in healthy postmenopausal North American women. 
J Bone Miner Res 24: 983–991.
19. Knapen MH, Drummen NE, Smit E, Vermeer C, Theuwissen E (2013). 
Three‐year low‐dose menaquinone‐7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. 
Osteoporos Int 24: 2499–2507.
20. Huang ZB, Wan SL, Lu YJ, Ning L, Liu C, Fan SW (2015). 
Does vitamin K2 play a role in the prevention and treatment of osteoporosis for postmenopausal women: a meta‐analysis of randomized controlled trials. 
Osteoporos Int 26: 1175–1186.
21. Willems BA, Vermeer C, Reutelingsperger CP, Schurgers LJ.
The realm of vitamin K dependent proteins: shifting from coagulation toward calcification.
Mol Nutr Food Res. 2014 Aug; 58(8):1620-35
22. Luo, G., Ducy, P., McKee, M. D., Pinero, G. J. et al., 
Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix Gla protein. 
Nature 1997, 386, 78–81.
23. Kawashima H, Nakajima Y, Matubara Y, et al..
Effects of vitamin K2 (menatetrenone) on atherosclerosisand blood coagulation in hypercholesterolemicrabbits.
Jpn J Pharmacol 1997; 75: 135-43
24. Poterucha TJ, Goldhaber SZ.
Warfarin and Vascular Calcification.
Am J Med. 2016 Jun
25. Jie KS, Bots ML, Vermeer C, Witteman JC, Grobbee DE.
Vitamin K intake andosteocalcin levels in women with and without aortic atherosclerosis: apopulation-based study.
Atherosclerosis. 1995 Jul;116(1):117-23. PubMed PMID:7488326.
26. Braam LA, Hoeks AP, Brouns F, Hamulyák K, Gerichhausen MJ, Vermeer C.
Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow-up study.
Thromb Haemost. 2004 Feb;91(2):373-80.
27. WeiJ, Karsenty G.
An overview of the metabolic functions of osteocalcin.
Rev Endocr Metab Disord. 2015;16(2):93-8.
28. Lee NK, Sowa H, Hinoi E, Ferron M, Ahn JD,Confavreux C, Dacquin R, Mee PJ, McKee MD, Jung DY, Zhang Z, Kim JK,Mauvais-Jarvis F, Ducy P, Karsenty G
Endocrine regulation of energy metabolism by theskeleton.
Cell. 2007 Aug 10; 130(3):456-69.
29. Lin X, Brennan-SperanzaTC, Levinger I, Yeap BB.
Undercarboxylated Osteocalcin: Experimental and Human Evidence for a Role in Glucose Homeostasis and Muscle Regulation of Insulin Sensitivity. 
Nutrients. 2018;10(7):847. Published 2018 Jun 29. doi:10.3390/nu10070847
30. Suksomboon N, Poolsup N, Darli KoKo H.
Effect of vitamin K supplementationon insulin sensitivity: a meta-analysis.
Diabetes Metab Syndr Obes. 2017;10:169-177. Published 2017 May 2.doi:10.2147/DMSO.S137571

Dodaj komentarz

avatar
  Subscribe  
Powiadom o